动物实验＋人群验证显示：年龄/衰老能逆转，但关键是要“缓解压力”！

生活节奏的加快，使得人们的压力也越来越大。众多研究表明，压力给人体健康带来的影响是多方面的；当承受较大压力时，个体更容易生病以及显老，正所谓“压力大，老得快”。

事实上，生物体的衰老，除了用实际年龄衡量外，还可以用生物学年龄衡量。而压力的增加让人“看起来老”，描述的是生物学年龄而非实际年龄。那么，压力究竟是如何影响生物学年龄的呢？其带来的影响可以逆转吗？

近日，哈佛大学医学院和杜克大学医学院的研究人员在Cell子刊《Cell Metabolism》（31.373分）上发表了题为“Biologicalage is increased by stress and restored upon recovery” 的研究论文。该研究表明，人类和小鼠的生物年龄是流动的——即在应对各种压力时会迅速增加，但在压力恢复后可以逆转。

(资料图片仅供参考)

这篇研究基于表观遗传学，在动物模型和真实人类身上探究了“生活化”的问题，可谓是将“生活、创新以及研究”相结合的模范文章，非常值得借鉴！梅斯小编整理了该研究的五大研究套路，供大家参考和学习。

一、研究内容及套路

1、异时性异种共生诱导生物年龄的可逆性增加

研究者采用异时性异种共生小鼠模型（通过外科手术方式将两只小鼠的循环系统进行连结），来研究生物年龄的变化以及这种变化是否可逆。

首先，将3月龄老鼠（等时对照组）或3月龄与20月龄小鼠（异时对照组）配对，经过3个月联体共生后，将其分开并恢复2个月。然后，分析幼鼠肝脏、心脏、大脑、肾脏和脂肪组织中的DNAm年龄变化，以测试年轻小鼠暴露于老化循环中是否会引起生物年龄的变化以及这种变化是否可逆。

最终发现，相比于基线水平，异性对照组的肝脏、心脏、大脑、肾脏和脂肪在暴露于老化循环中后生物年龄均存在不同程度的增加；而在分离和恢复后，异时对照组的生物学年龄会逐渐恢复到基线水平。

有趣的是，研究者还观察到，等时对照组的生物学年龄也存在小幅度的下降以及后续恢复。于是，研究者将这种现象归因于从手术和共生过程的压力中恢复过来。

研究思路：根据众多研究结果以及生活实际情况，基于“个体在生物学上可以比实际年龄更老或更年轻”以及“生物年龄可能受到多种外界因素影响”等主题开展相关研究，并采用DNAm时钟分析探讨生物年龄。

2、异时性共生在转录组学和代谢组学水平上扰乱生物年龄

接下来，研究者选择肝脏组织，进一步评估这种现象是否与基因表达和代谢物水平相关。生信分析显示，异时对照组与衰老基因表达特征之间呈正相关，但这种趋势在恢复后逆转；而代谢组学分析结果与上述一致。

研究思路：在明确了“生物年龄可逆性”后，进一步判断这一现象是否与基因及代谢相关，从而明确到底是“从基因完全出现改变”还是“只改变了蛋白表达”，即明确可逆性的具体改变层面。

3、创伤手术可逆地增加老年患者的生物年龄

基于上述两组结果，研究者猜想“在人类身上，手术是不是影响生物年龄的一大因素”。

对此，研究者检查了接受大手术的老年患者的血液样本DNAm，结果发现，接受外伤性髋部骨折紧急手术修复的患者生物年龄标记显著增加。值得注意的是，这种增加发生在24小时内，并且在术后4-7天恢复到基线水平；但其他接受手术，如结直肠手术的患者，则未出现这种现象。

此外，研究者还利用血细胞组成的DNAm预测因子来分析患者的血细胞动力学。结果发现，接受择期髋关节手术的患者的浆母细胞、自然杀伤细胞和单核细胞水平出现显著波动；但接受择期结直肠手术的患者在所分析的任何细胞类型中均未出现显著波动。

研究思路：在已证明了生物年龄可逆性的基础上，探究生物年龄可逆性在现实生活中是否存在，以及在什么情况下存在。为了回答上述问题，研究者根据等时对照组的生物学年龄手术后也存在差异的情况，将手术纳为第一个研究因素并开展研究。

4、怀孕期间人类或小鼠生物学年龄可逆性增加

鉴于怀孕和衰老之间存在生物学重叠，且怀孕是一个高度生理压力的事件，会导致多种疾病的患病风险，研究者进一步探究了怀孕是否会影响生物学年龄的可逆变化。

首先，研究者检测了怀孕小鼠模型的血液样本，发现小鼠分娩前生物学年龄显著增加，而孕后会逐渐恢复至基线水平；但交配未怀孕的对照组小鼠的生物学年龄没有变化。因此得出结论，怀孕可能导致生物年龄的可逆增加。

为了证实和扩展在小鼠身上的结果，研究者进一步分析了孕妇的甲基化数据集。果不其然，人类怀孕到分娩时生理年龄会增加，这与在老鼠身上发现的效果一致。综合所有分析得出，怀孕会导致生物年龄标记的可逆增加，在分娩前后达到峰值并在产后消退。

研究思路：怀孕和衰老之间存在显著的生物学重叠，于是将“怀孕”作为第二个研究因素。首先在动物实验中验证了假设，之后通过怀孕人群的数据集来进一步佐证猜想。

5、严重的COVID-19也会导致生物年龄的可逆增长

接下来，研究者假设严重的传染病也可能导致生物年龄标记发生可逆变化；而COVID-19与衰老有着密切的联系。因此，研究者调查了COVID-19是否会引起生物年龄标记的可逆变化。

研究者从COVID-19患者身上获取了纵向血液样本。由于队列中大部分患者在采集第一份可用血样时已入住ICU，因此主要观察已加速的生物年龄标记的逆转。

研究者发现，在入住ICU时，男女衰老速度提高了约25%；但从ICU出院后，这种情况发生了逆转，不过并未完全回到基线水平。其中，女性的生物学年龄逆转较为显著。

研究思路：一些重大的疾病也会导致机体出现衰老，因此选择最近较为流行的COVID-19传染病来进行分析。

二、研究小结

首先明确立意，本研究的立意较大且贴近生活，具备较强的研究意义以及很强的创新性。

研究之初先明确生物年龄会出现变化，且这种变化是从基因层面发生的；令人惊讶的是，研究者大篇幅地采用DNAm时钟分析实验来进行分析，将这种技术熟练运用。

之后，研究者选取了一些需要面临较大压力的事件，比如手术、怀孕以及新冠来开展分析，且均纳入了人类样本数据进行支持。研究最后点明：生物年龄因压力而增加，并在压力消失后逐渐恢复。

从生活发现一个点后去探究，并采用与人们生活息息相关的事件去进行验证，整个研究思路值得借鉴，立意广且意义深。

参考文献：

[1] PoganikJR, Zhang B, Baht GS, et al. Biological age is increased by stress and restoredupon recovery. Cell Metab. 2023;35(5):807-820.e5.doi:10.1016/j.cmet.2023.03.015

撰写：MIE